友康生物
2024-09-27
公司热点近年来，CAR-T细胞疗法在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等病种的治疗中展现出显著的治疗效果而成为国内外研究的热点，在肿瘤免疫细胞治疗领域中发挥了非常重要的作用。随着越来越多的CAR-T产品即将步入临床，如何快速规模化地进行相对“个性化”的生产制备，并保证产品安全性和质量稳定性，也成为了急需攻克的难点。
CAR-T细胞制备具有高度个性化、制备流程复杂、质控标准严格、生产系统自动化和封闭式等特点。而在目前的制备模式下，人员、设备、洁净区域的设置、感染样本与非感染样本的分隔等都需要严格按照质量管理规范落实，这无疑增加了企业的生产成本。
我们能否找到一个更加经济同时满足CAR-T细胞制备质量规范的新方法呢？友康自主研发的全自动免疫细胞培养工作站为我们提供了一个新的思路。虽然这款设备目前在NK细胞培养上取得了很出色的成果，但其在设计之初就不仅仅是只为培养NK细胞而开发，它的培养流程具有标准化、自动化、全封闭、全流程记录、可追溯的功能特点，适合大部分悬浮细胞的自动化培养，比如T、CIK、Til等细胞的培养。
本期文章我们将结合中国医药生物技术协会发布的《嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范》（以下简称《规范》），讨论全自动免疫细胞工作站在CAR-T细胞药物申报中的优势。
一、全封闭生产流程满足CAR-T制备要求
《规范》指出，CAR-T细胞产品生产过程应严格符合GMP规范。CAR-T细胞制剂制备过程中与细胞有关的操作，如细胞分离、转导/转染、扩增、收获等应在非密闭条件下的操作应在B级背景下A级洁净度级别的环境中进行。
友康全自动免疫细胞培养工作站搭载了封闭化的管路系统，在出厂时进行了一次性预灭菌，使用时完全封闭，在A级生物安全柜环境对接完成后，经B级环境转移进自动化封闭系统中进行细胞生产，完全符合GMP管理规范、符合CAR-T制备规范要求。
《规范》还指出，需要建立人员卫生操作规程和自我防护规程，最大限度地降低人员对细胞制备造成污染以及操作人员自我感染的风险。操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容，以及操作过程中避免交叉污染和污物正确处理方法等内容。
全自动免疫细胞培养工作站核心技术之一就是非接触式密度检测模块，该模块搭载的芯片可将光信号处理成电信号，实现细胞密度的自动测量，根据不同样本的培养水平来调整补液量，避免多次取样造成污染。同时也可以按照设定程序自动补液，避免人工接触造成污染。
二、一机一样实现低成本物理隔离
《规范》中提到，制备机构应设置用于制备感染性样本的独立物理空间，设立独立的空调系统。使用后的器具和相关物品应经过灭活处理后再移出该区域。感染性样本与非感染性样本的处理及制备不得使用同一设备。
传染性病毒检测阳性患者的T细胞应在感染性样本制备区进行细胞分离、培养、收集，完成制备过程。操作完毕应彻底清场、并应验证确认无该次操作残留感染风险物后方可进行后续供者的样品制备。
全自动免疫细胞培养工作站搭载的一次性管路系统在出厂时采用一次性预灭菌处理，一套管路系统对应一份样本，一次性使用，用完即弃，严格按照“一机一样”标准，有效避免了残留感染、交叉污染的风险。这比《规范》中提到的“清场并确认无残留”的要求更严格，因此，使用友康工作站制备CAR-T也会更安全。
三、全流程记录可追溯
《规范》指出，应建立CAR-T细胞制剂批号编制规程。每批细胞制剂应编制唯一的批号，并建立出入登记记录制度。
应建立完整的细胞制备记录系统、标识标签系统和免疫细胞制剂编码系统，以便于CAR-T细胞制剂的辨识并防止制剂混杂。记录和标识应遵循相关法律和规范的要求。
细胞制备记录包括每天的细胞状况，细胞数量，转导/转染条件，细胞因子浓度等具体信息。标识系统应记录患者信息、细胞制剂名称、批号、收获日期及时间、规格（细胞数量/体积）、储存条件、效期等。
友康全自动免疫细胞培养工作站能够准确记录所有的操作时间、操作步骤、补液量、补液速度等各项操作相关参数，全流程记录所有操作细节。在开始培养后，设备会实时监测各项与细胞生长密切相关的环境参数，比如温度、湿度、二氧化碳气体浓度、细胞密度等。
另外，这些操作流程、环境参数、细胞状态等能够导出，可以长期记录保存。这不仅能够满足《规范》中对“可追溯”的要求，而且有助于进一步研究优化培养工艺。
四、友康在CAR-T制备上的其他优势
《规范》中在关于培养基的要求上指出，CAR-T细胞体外扩增培养应尽量避免动物或人源物质如血清等制品的使用，若必须使用，需要开展相关研究，证明使用的必要性和合理性；严禁使用疫病流行区来源和未经过安全性验证的动物血清等制品。
《规范》中在关于培养袋的要求上指出，转导/转染过程中所使用的培养皿或培养袋等耗材和细胞因子等均需符合相应的质量标准。
友康T细胞无血清培养基采用重组人白体系，无人源无动物源成分，化学成分完全限定，是一款专用于药物申报的T细胞无血清培养基。支持不添加自体血浆或血清培养方案，在不添加自体血浆情况下，培养至14～16天，总细胞扩增高于1000倍，CD3+比例在99%以上。在添加自体血浆情况下，培养至14～16天，总细胞扩增高于2000倍以上，CD3+比例在99%以上。
友康全自动细胞培养工作站搭载封闭化管路系统，涉及到包括FEP、PP、PC、TPE等材质均通过生物相容性验证，同时经过抗压性与密封强度蠕变性验证，具备良好的稳定性，兼具安全、无菌、强度高等特点。此外，设备配套的细胞培养袋使用FEP材质，具有高透光性、高透气性与低透水性等特点，相同培养条件下细胞增殖效果比EVA材质细胞培养袋增加20~30%，有效提升了细胞的收获率。
综上所述，我们不难发现友康全自动免疫细胞培养工作站“全封闭、‘一机一样’生产模式、全流程记录可追溯”的特点，理论上能够帮助企业以一个更经济、更安全同时还能满足行业监管要求的方式实现CAR-T细胞自动化生产，满足药企CAR-T细胞药物的申报要求。
虽然理论上友康全自动免疫细胞培养工作站可以满足CAR-T药物的申报要求，但具体的工艺流程仍然需要不断摸索优化。为了加快对这项工作的研究，推动CAR-T制备实现自动化生产，我们诚挚邀请研究CAR-T的行业专家老师们与我们一同携手，共同摸索出一条更经济的、更安全的CAR-T制备之路。
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